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中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：童越，肖扬，罗说明，周智广

作者单位：医院

引用本文：童越,肖扬,罗说明,等.糖尿病的连续疾病谱学说[J].中国实用内科杂志,,40(1):1-4.

周智广，主任医师、教授、博士生导师。医院院长，糖尿病免疫学教育部重点实验室主任，国家代谢性疾病临床医学研究中心主任。湘雅名医。兼任中国医师协会内分泌代谢科医师分会候任会长，《中国医师杂志》主编，TheJournalofClinicalEndocrinologyMetabolism编委，FrontiersinImmunology副主编。获国家科技进步奖2项，入选教育部“跨世纪人才”培养计划，获中国青年科技奖、全国中青年医学科技之星、卫生部有突出贡献中青年专家、全国优秀科技工作者等称号。年起享受国务院政府特殊津贴。

正文如下

年美国糖尿病协会（ADA）及年世界卫生组织（WHO）将糖尿病主要类型分为1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病，一直沿用至今［1］。依据这一通用的糖尿病分型系统，除了特殊类型糖尿病中的单基因糖尿病外，在同一糖尿病分型下的患者仍具有明显的异质性，从临床表现到对治疗的反应、代谢控制状况、并发症发生发展的时间和严重程度均可能大相径庭。而将不能诊断为T1DM、病因明确的特殊类型糖尿病或妊娠糖尿病的患者均诊断为T2DM，致使归入T2DM的糖尿病患者存在更明显的异质性。

在部分成人起病的T2DM中也存在代表自身免疫破坏B细胞的胰岛自身抗体，这一类早期临床表现类似T2DM，但同时又存在T1DM特征的糖尿病被称为成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA），也称为1.5型糖尿病。LADA本身也是一种异质性的疾病，将LADA根据谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）的滴度划分为高滴度LADA和低滴度LADA两种亚型，临床特征研究显示高滴度LADA更偏向T1DM，而低滴度LADA则更偏向T2DM［2］。此外，临床上还可能遇到开始为T2DM，病程中又出现了T1DM，称为1型骑跨2型；还有既有T1DM的特征如胰岛自身抗体阳性、胰岛功能衰竭，但又同时具有肥胖、胰岛素抵抗等T2DM的特征，称为双重糖尿病或杂合糖尿病。

为了更合理全面地解释糖尿病的异质性，周智广等于年首创“糖尿病连续疾病谱学说”，即糖尿病从T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA到T2DM，表现为连续的疾病谱，中间存在多个过渡类型［3］。该学说在之后一系列经典遗传背景、胰岛功能及衰退速度、胰岛自身免疫反应、其他自身免疫病、其他代谢特征、炎症细胞及因子等研究的支持证实下，被越来越多的人们所认识并接受。

1　经典遗传背景

从遗传角度看，T1DM与T2DM均为具有遗传倾向的多基因疾病。对于T1DM，人类白细胞抗原（HLA）基因贡献了约50%的遗传易感性。此外，大样本高加索人群全基因组关联（GWAS）研究已经确定了T1DM相关的HLA和50多个非HLA基因中常见的遗传变异。对于T2DM，现在已发现超过个与其相关的基因位点。T1DM与T2DM几乎没有重叠的疾病风险相关基因，而LADA与T1DM、T2DM均有重叠的风险基因［4］。T1DM的HLA高危单倍型频率从T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA到T2DM逐渐递减［5］。LADA患者拥有与T1DM相同的HLA易感单倍型，但其疾病风险度却仅为T1DM的一半［6］。T1DM相关非HLA易感基因如CTLA4、PTPN22、SH2B3、INS基因的易感基因型频率在T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA、T2DM中连续下降，也呈现类似的结果［4，7］。意大利NIRAD研究也发现，T2DM风险基因TCF7L2也在LADA患者中表达，但仅与低抗体滴度相关，提示LADA共享T2DM的遗传背景［8］。

2　胰岛功能及衰退速度

从T1DM、LADA到T2DM患者，起病时胰岛功能没有明确的界限。整体而言，T1DM以胰岛素绝对缺乏为特征，LADA患者早期胰岛功能尚存，半年内不依赖胰岛素治疗，T2DM患者胰岛功能则更为异质，包含从胰岛素抵抗为主，到胰岛素缺乏为主的不同状态。欧洲ActionLADA研究随访3年，发现LADA患者的胰岛功能显著高于T1DM患者，而低于T2DM患者［9］。与T1DM类似，胰岛自身抗体的数目及滴度可预测LADA患者胰岛功能的衰减速度，多个抗体阳性或单个抗体高滴度提示迅速的胰岛功能衰竭，而单一抗体阳性及低滴度则预示胰岛功能衰退相对缓慢［10］。意大利NIRAD研究对LADA患者进行长期随访发现，高抗体滴度患者胰岛功能衰减速度更快，提示高抗体滴度与严重自身免疫破坏之间的关联［10］。中国LADAChina研究3年随访研究也显示，高抗体滴度LADA患者胰岛功能衰退速度3倍于T2DM，而低滴度LADA患者和T2DM接近［11］。以上结果说明自T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA至T2DM，患者起病时胰岛功能呈现从低到高的谱性变化，且胰岛功能衰退速度逐步减慢［11］。

3　胰岛自身免疫反应

体液免疫反应主要表现为循环血液中存在胰岛自身抗体，胰岛自身抗体的滴度、数目及阳性率可反映自身免疫反应的严重程度。T1DM患者较LADA患者抗体滴度及单、多抗体阳性率更高，因此胰岛B细胞的自身免疫破坏也更为严重。与低滴度LADA及抗体阴性的T2DM相比，高滴度LADA患者或合并多个抗体阳性的LADA患者表型更接近T1DM［7，10］。从细胞免疫角度来看，LADA患者外周血单核细胞（PBMC）可抑制大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，提示其体内存在细胞介导的自身免疫反应，但其对胰岛自身抗原的免疫反应较T1DM弱。在抗体阴性的T2DM中也发现有胰岛反应性T细胞，提示部分T2DM也可能存在胰岛自身免疫反应［12］。

4　其他自身免疫病

T1DM与LADA作为自身免疫性疾病，常合并其他自身免疫疾病，包括自身免疫性甲状腺疾病（AITD）、乳糜泻（celiacdisease）、自身免疫性A型胃炎及Addison病等。自身免疫性甲状腺疾病是LADA最常合并的自身免疫性疾病。周智广团队研究发现在中国人LADA中，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率为16.7%，高于T2DM患者（7%）；LADA甲状腺任一抗体阳性率［甲状腺球蛋白抗体（TGAb）或TPOAb阳性］为18.9%，与经典T1DM无显著差异（18.9%）［13］。高滴度GADA的LADA患者中TPOAb阳性率为44.4%，高于低滴度GADA的LADA患者（9.7%）。国外研究也显示高滴度GADA的LADA患者与低滴度LADA患者相比，TPOAb阳性率（37.1%对16.5%）明显增高，高滴度GADA的LADA患者其TPOAb阳性的风险是低滴度GADA的LADA患者的8.6倍［14］。而TPOAb、21羟化酶抗体（21-OHAb）及组织转谷氨酰胺酶抗体（TTGAb）的阳性率在高滴度GADA、低滴度GADA的LADA、T2DM患者中呈逐渐下降的趋势，认为高滴度GADA的LADA患者更易合并其他的自身免疫性疾病，因此建议对LADA患者，尤其是高滴度GADA的LADA患者常规筛查自身免疫性甲状腺疾病。

5　其他代谢特征

肥胖及相关疾病如代谢综合征（MS）不仅与T2DM密切相关，也在近年研究中显示出了与T1DM和LADA有一定关联。中国T1DM人群中MS的患病率几乎没有报道，一项小型研究发现，5年内经典T1DM患者的MS患病率为8.51%，而中国LADA人群中的MS患病率更接近T2DM（62.0%对75.6%）［15］。相反，欧洲人的LADA伴MS的患病率更类似T1DM［LADA（41.9%）对T1DM（31.9%）对T2DM（88.8%）］［16］，中西方LADA患者合并MS的比例差异较大，可能与GADA滴度的分布特点有关。另外，高滴度LADA超重及肥胖的比例较小，较少合并MS，而低滴度LADA超重及肥胖的比例与T2DM相似，多合并MS。新近代谢组学的研究也提示血清代谢产物从T1DM、LADA到T2DM呈现连续性变化，并不存在某种类型的特征性分子［17］。

6　炎症细胞及因子

系统性炎症是T2DM的特征，炎症细胞及炎症因子在T2DM中均显著升高［18］。T1DM患者外周血白细胞数目显著低于正常对照［9］，且外周血白细胞数目从T1DM、LADA到T2DM逐渐上升［19］。欧洲ActionLADA研究报道了LADA患者中炎症因子超敏C反应蛋白、白细胞介素-6、血清黏附分子和趋化因子水平与经典T1DM相似，低于抗体阴性的T2DM患者，但高于正常对照人群［20］。脂联素在T1DM、LADA患者中有增加，而在T2DM水平减少，还发现GADA滴度与脂联素呈正相关，与超敏C反应蛋白呈负相关。肝因子成纤维细胞生长因子21从T1DM、LADA到T2DM也呈递增趋势。

除了上述6个方面，从T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA到T2DM，还存在发病年龄、胰岛素抵抗程度逐渐递增，对胰岛素的依赖程度逐渐减低等谱性变化，均从不同角度印证了糖尿病连续疾病谱学说。该学说有助于对糖尿病异质性的理解，强调通过多维度、多指标指导临床分型与诊疗，对糖尿病的传统特征分型体系提出了挑战。精准分型是实现精准治疗和预测的前提，近年有学者开始提出新的糖尿病分型方法。

T1DM具有自身免疫介导的胰岛B细胞损伤的特征，因此依据残存的胰岛B细胞功能和不同的自身免疫性抗体滴度组合可将T1DM细分为不同的亚型。周智广教授团队提出针对T1DM采用ABC分型法，以胰岛自身抗体、胰岛B细胞功能与中心性肥胖（胰岛素抵抗水平）为指标指导T1DM亚型划分，可实现对急性起病T1DM患者的早期精准识别及有效的预后判断［21］。美国JoelT.Dudley教授团队通过结合电子医疗数据库（EMRs）数据挖掘与拓扑结构分析将T2DM区分为3种具有不同遗传背景、临床特征及疾病预后的亚群，为T2DM的早期预防及临床管理提供了指导［22］。LeifGroop教授团队的建议，以胰岛自身抗体中的GADA、诊断年龄、体质指数、糖化血红蛋白、B细胞功能（HOMA2-β）和胰岛素抵抗（HOMA2-IR）6个指标为基础，将成年糖尿病患者分为5个亚型，用于区分不同的疾病进展和糖尿病并发症风险，该模型在队列研究中进行了验证，效果良好［23］。当然，这些研究对新分型系统的探究仍处于早期阶段，仍需要在长期、不同种族的大规模随访队列中完善并验证其有效性。

诚然，糖尿病连续疾病谱学说并非完美，仅描述T1DM、LADA、T2DM，尚未纳入其他特殊类型糖尿病与妊娠期糖尿病，故仍然无法解释所有问题。从更为宏观的角度来看，遗传和环境因素是糖尿病发病最重要的两大病因，从遗传决定的单基因糖尿病，到多基因与环境共同作用的多基因糖尿病，再到单纯环境引起的糖尿病（如感染、胰腺切除等），遗传与环境二者在这一宏观“糖尿病连续疾病谱”中的作用也呈现谱样变化。目前糖尿病连续疾病谱学说还有待于完善、拓展、验证并应用，虽然仍有一段很长的路要走，但是这将推动和促进未来精准分型、精准治疗和精准预测的全面发展。

参考文献（略）

实至名归

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