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在受损组织中促进细胞再生是再生医学的基础，细胞身份转换是一种广泛存在于动物体内的再生策略，指终末分化的细胞在收到应激时转化为不同的细胞类型。在小鼠中，胰岛素分泌的β细胞缺失后，一些产生胰高血糖素的胰腺α细胞和产生生长抑素的δ细胞变成胰岛素表达细胞，从而促进糖尿病的恢复[1]。人类胰岛是否也表现出这种可塑性，特别是在糖尿病的情况下，仍然未知。

年2月13日，来自瑞士日内瓦大学的Herrera团队在Nature杂志在线发表了重磅工作[2]，研究发现非胰岛β细胞，即从死亡的非糖尿病或糖尿病人捐献者获得的α细胞和产生胰腺多肽（PPY）的γ细胞，可以通过转录因子PDX1和MAFA进行重编程，产生和分泌响应葡萄糖的胰岛素。

PedroL.Herrera

结果

研究人员首先在体外研究胰岛细胞的可塑性，利用腺病毒携带绿色荧光蛋白(Ad-GFP)标记并纯化表达PDX1、MAFA和nk-1的胰岛细胞，将标记的β细胞重新与人类间充质干细胞(msc)和人类脐静脉内皮细（HUVECs）（合称HM细胞系）聚合成单类型的“Pseudoislets”(即类似胰岛的3D集群，只包含一种胰岛细胞类型)。分离单一的β细胞不能在体外分泌胰岛素，而在Pseudoislets中，β细胞显示较少的细胞凋亡并恢复了胰岛素分泌(GSIS)的功能。

Pdx1，Mafa和Nkx6-1是β细胞富集的转录因子，是β细胞发育，成熟和功能所必需的，研究人员在人的α细胞中用腺病毒过表达以上三种转录因子（称αPM细胞），然后和HM细胞系重建类似胰岛的环境，发现过表达这些因子后，人类α细胞发生重编程获得了胰岛素分泌功能。

图1分泌胰岛血糖的α-细胞产生胰岛素

为了进一步评估体外构建的假胰岛在体内的功能，研究人员将αPM+HM细胞(αPMpseudoislets)接种到免疫缺陷非肥胖糖尿病(NOD)/重度联合免疫缺陷(SCID)/(NSG)小鼠身上进行验证，αPMpseudoislets中的α细胞，分别来源于非糖尿病捐助者II型糖尿病患者。

研究发现，不管非糖尿病和糖尿病捐赠者的的α细胞，都可逆转糖尿病，即使在六个月后仍继续产生胰岛素。

图2人α-细胞产生胰岛素逆转小鼠糖尿病

进一步研究共表达PDX1和MAFA对α细胞重编程的影响，研究人员对αGFP（只表达GFP）和αPMPseudoislets进行了转录组和蛋白质组学分析，发现αPM中的α细胞，与β细胞功能有关的有个基因上调包括IAPP和GLP1R等，上调的基因也调节蛋白的表达。

图3产生胰岛素的人类α细胞转录组和蛋白质组分析

接下来，研究人员进行了单细胞RNA测序，在单细胞分辨率下分析重编程过程。重建了基因表达谱的序列和每个细胞的进化过程，发现β细胞相关的基因在晚期表达，同时α细胞相关的基因表达下调，信号通路分析也揭示了不同重编程阶段的变化，氧化磷酸化在晚期比早期细胞更活跃，证实α细胞是适合进行重编程的细胞。

图4产生胰岛素的人类α细胞单细胞RNA测序分析

最后，研究人员验证人类胰岛素生产α细胞是否会成为糖尿病患者的自身免疫靶点。使用来源于近期糖尿病患者的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)进行杀伤试验。结果表明，葡萄糖反应性胰岛素分泌的人类重新编程α细胞显示低免疫原性，其表面有前导肽或信号肽，胰岛素生产过程和内源性β细胞类似。

图5人类α细胞产生胰岛素的免疫原性测试

结论：胰岛细胞生物学的突破揭示了细胞的身份和成熟是一种灵活的状态，为人类胰岛可塑性提供概念性证据，可否通过靶向将转录因子传递到胰岛，调节胰岛细胞类型的相互转化而不产生副作用，还有待观察。适应性细胞识别变化可能是许多器官中不同细胞类型的一个特征。因此，通过培养原位可塑性细胞来重建缺失细胞群的方法治疗糖尿病和其他退行性疾病有很大前景。

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