《内分泌那些事儿》连载

作者

张征，医院

经历

这是一个可怜的婴儿，出生不满3月，却已被诊断糖尿病，并曾伴发严重的酮症酸中毒，一直在应用胰岛素泵持续皮下输注胰岛素治疗。胰岛素泵本是个精致小巧的机器，但佩戴在她瘦小的身体上，显得异常庞大、滑稽，也让人心疼不已。

年轻的父母在短短2月余，体验了喜得千金的幸福、女儿突如其来患病的打击、多次病危通知的折磨，已经疲惫不堪，他们迫切地想了解：孩子的病能不能治愈？要不要佩戴胰岛素泵过一辈子？

新生儿糖尿病(NDM)是一组异质性的单基因遗传病，发病率极低，国外报道约在1/40万～1/45万，可分为临时性(TNDM)和永久性(PNDM)两种类型。在传统观念里，TNDM的发病原因多为胰腺β细胞发育成熟迟缓，常见于早产儿，多数在4个月自行缓解，但60%的患儿将在青春期复发，之后一直需要胰岛素治疗。而PNDM是一种早发的、由于胰岛β细胞自身免疫损伤导致的1型糖尿病，症状更加严重，需终生依赖胰岛素治疗。

但是，随着分子生物学的发展，逐步发现了多种与PNDM相关的致病基因，其中KCNJ11基因突变被认为是最主要的致病原因。

在正常状态下，胰腺β细胞的ATP敏感钾通道(KATP)在生理条件下处于开放状态，葡萄糖可通过β细胞膜上的特异性葡萄糖转运体(GLUT-2葡萄糖转运体)快速进入细胞，并在特异性激酶(葡萄糖激酶)的作用下被磷酸化，产生的6-磷酸葡萄糖代谢供能，使ADP转变成ATP。当血浆葡萄糖浓度升高时，胰岛β细胞内的葡萄糖浓度也增加，细胞内葡萄糖分解代谢增强，从而引起ATP／ADP比例升高时，ATP结合到KATP上，钾通道开始关闭，钾离子外流减少，使细胞膜上的部分区域去极化，引起电压依赖性型钙通道开放，钙离子由胞外进入胞内，胞浆中钙离子浓度升高，从而促使胞内储存的胰岛素向胞外释放，起到降低血糖的作用。ATP／ADP比例越高，K+通道关闭得越多，引起细胞膜上更多区域去极化，更多电压依赖性钙通道开放，释放更多胰岛素。细胞内ATP／ADP比例对血浆葡萄糖水平变化反应快速，KATP通道对ATP／ADP比例变化的反应时间也不存在任何迟滞，这些使得β细胞可以适当地调整血浆葡萄糖水平。

但是，KCNJ11基因突变后，使得KATP钾通道对ATP的敏感性降低，在葡萄糖刺激下无法正常关闭，β细胞膜处于超极化状态，细胞外钙离子无法内流，从而导致β细胞内的胰岛素无法正常释放，并引起糖尿病的发生。

磺脲类药物，如格列苯脲，可以作用于β细胞膜上的磺脲受体1(SUR1)结合，使KATP钾通道关闭，使钾离子外流受阻，造成细胞膜内外电荷差缩小，细胞膜去极化，随后激活细胞膜上电压依赖性的钙离子通道，增加细胞外的钙离子内流，升高细胞内钙离子浓度，促使含有胰岛素的颗粒向细胞膜移动并融合，最终通过胞吐而分泌胰岛素，故对于KATP钾通道突变所导致的NDM有着良好的治疗效果。

通过对患儿家系标本运用PCR产物直接测序技术进行KCNJ11基因突变分析，在KCNJ11基因mRNA位点发现了一个G→A突变，而患儿父母该位点的基因型正常，说明这是一例偶发新突变，患儿正是由于ATP敏感性钾通道突变而患上了糖尿病。

检测结果为临床工作提供了治疗依据，同时，在临床上，格列苯脲也表现出优秀的治疗效果，从一开始的0.05mg/kg·d，逐渐加量到0.4mg/kg·d，患儿的血糖控制理想，胰岛素也全部撤除。

了解到疾病相关信息，年轻的父母眼中噙满了泪花，最后终于还是舒了口气。虽然疾病难以完全治愈，但至少在药物辅助下病情可以得到良好控制，基本与健康儿童无异。并且，停用了胰岛素，口服药物治疗，使得治疗顺应性和

可操作性大大增强，总算是不幸之中的万幸吧。

邹大进教授点评

“在糖尿病大家族中，新生儿糖尿病发病率相对较低，由于该病起病年龄的特殊性，及时诊断和正确治疗对患者的意义十分重大。我曾接诊一例NDM，一女孩于16周龄被诊断“酮症酸中毒1型糖尿病”，一直应用胰岛素直到15岁，后经我院检查：C肽测不出、GAD抗体阴性，基因分析为钾通道障碍型新生儿糖尿病，使用格列苯脲四周后停用胰岛素，血糖正常。

对于本病，如果把格列苯脲换成其他磺脲类促泌剂，如格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等，理论上作用机制相同，但格列本脲与受体结合最紧密，有两个结合位点，持续关闭钾通道和刺激胰岛素能力最强，所以目前推荐使用格列本脲。

最后强调：内分泌医生一定要善于学习、勤于思考，对因下药方能解除病症。

吴先正主任医师点评

“确实是万幸的孩子，获益于对TNDM和PNDM的分子机制研究的进展，患儿最终确诊为KCNJ11基因突变，可以通过口服磺脲类药物来控制血糖，摆脱了胰岛素注射的困扰，从而可以获得一个基本健康的人生。国内首例KCNJ11基因突变患儿，医院内分泌主任肖新华教授于年确诊，随着各地报导病例的不断增多，目前更需要我们去建立NDM的分子筛查机制，为更多的小患者摆脱痛苦。

《内分泌那些事儿》全国巡讲会于7月16日在广州首战告捷，「AME科研时间」近期将陆续推出会议相关报道，敬请







































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