高尿酸血症及痛风一经确诊,应立即对患者进行宣教及生活方式干预。高尿酸血症患者需要综合和长期的全程管理,按照血尿酸水平及合并的临床症状/体征,决定药物起始治疗时机,并制定相应的治疗目标,进行分层管理。
(五)多学科联合诊疗
高尿酸血症常伴随其他系统疾病,如其他代谢性疾病、肾脏疾病、心脑血管疾病等。治疗合并这些疾病的高尿酸血症时应遵循多学科联合治疗原则。
1.高尿酸血症与肾脏疾病:
高尿酸血症时尿酸盐沉积在肾脏可直接导致慢性尿酸盐肾病、急性尿酸性肾病和尿酸性肾石症;另一方面,肾脏疾病影响尿酸的排泄,发生继发性高尿酸血症,高尿酸血症又可导致/加重肾脏疾病。高尿酸血症已证实是慢性肾脏病的独立危险因素。
(1)慢性尿酸盐肾病:
慢性尿酸盐肾病发病机制是持续高尿酸血症尿酸钠结晶沉积在肾髓质间质组织,激活局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统,损伤内皮细胞,引起肾小球高压力、慢性炎症反应、间质纤维化等病理改变。高尿酸血症患者出现肾小管功能障碍,如夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿等,提示存在慢性尿酸盐肾病。尿酸升高水平与肾功能损伤程度可不匹配,排除其他慢性肾脏病后可考虑诊断,但通常很难与合并高尿酸血症的其他慢性肾脏病鉴别,确诊往往需要肾活检证实肾组织中有尿酸盐结晶沉积。晚期慢性尿酸盐肾病可导致肾小球滤过率下降和慢性肾衰竭。
慢性尿酸盐肾病一旦确诊即开始非药物治疗,疗效不佳者根据尿酸水平及合并症开始药物治疗。出现肾功能损害(G2期及以上)、尿酸性肾石症患者血尿酸超过μmol/L即开始降尿酸治疗,治疗目标值μmol/L。如合并严重痛风(如痛风石、慢性关节炎、痛风频繁发作)患者应更严格控制血尿酸水平,治疗目标值μmol/L,但不建议降至μmol/L以下。
(2)急性尿酸性肾病:
急性尿酸性肾病是严重的高尿酸血症导致过量尿酸沉积并阻塞肾小管引起的少尿或无尿性急性肾损伤,多见于肿瘤溶解综合征。急性尿酸性肾病可发生尿路梗阻,出现腰痛、少尿或无尿。急性肾损伤若合并血尿酸显著升高(μmol/L)应考虑急性尿酸性肾病,确诊常需肾活检,排除小管间质性肾炎等。肾脏病理可见肾小管不同程度变性、坏死,伴有部分肾小管萎缩和肾间质纤维化。肾小球无明显病变或毛细血管襻缺血皱缩。偏振光显微镜可见到肾小管腔内尿酸结晶沉积。
急性尿酸性肾病通常可逆,重在预防。高风险患者积极静脉补液,心肾功能允许情况下将尿量维持在80~ml·m-2·h-1。首选重组尿酸酶,或黄嘌呤氧化酶抑制剂将血尿酸控制在μmol/L以下;确诊急性尿酸性肾病患者需要紧急处理,及时有效的治疗下肾功能有望恢复正常。治疗措施包括[81]:①严格低嘌呤饮食。②水化治疗:在没有禁忌情况下,每日液体摄入量应达到0ml,保持尿量达到80~ml·m-2·h-1。③降尿酸药物:根据治疗前尿酸水平和/或发生肿瘤溶解综合征的风险选用。治疗前血尿酸μmol/L、肾功能无严重受损且发生肿瘤溶解综合征风险仅为中低度的患者可采用别嘌醇治疗,而治疗前血尿酸水平已经升高的患者建议选用尿酸酶治疗。非布司他临床资料较少,仅在不宜或不能使用尿酸酶、别嘌醇的患者中谨慎使用。④必要时血液透析治疗。
(3)尿酸性肾石症:
随着生活水平的提高和饮食结构的改变,尿酸性肾石症发病率呈上升趋势。美国尿酸结石占泌尿系结石8%~14%,我国占5.1%,仅次于草酸钙结石。尿液中尿酸溶解度下降和过饱和是尿酸结石形成的前提。尿酸性肾石症常表现为腰痛和血尿;急性梗阻时可引起急性肾损伤,表现为发热、少尿、无尿、肾积水、血肌酐升高等;慢性梗阻可引起肾积水和肾实质萎缩,甚至发展为终末期肾病。
尿酸性肾石症患者尿液pH值常低于6.0,尿沉渣检查可见尿酸盐结晶。肾脏B超可见高回声区伴声影。尿酸性结石X线摄片不显影(阴性结石),阴性结石需与肾脏黄嘌呤、次黄嘌呤结石鉴别,后两者在碱性环境中不能溶解。若混有草酸钙、磷酸钙等成分,则表现为密度不一的结石影。静脉肾盂造影表现为充盈缺损。CT对尿酸性肾石症的诊断很有帮助,尿酸结石CT值为~HU,低于胱氨酸结石,但高于血块、肿瘤等病变。建议对已排出的结石进行结石成分分析以明确诊断。
尿酸性肾石症治疗可采用排石疗法、体外冲击波碎石和/或手术治疗。
排石疗法:适于结石直径0.5~1.0cm,且未导致尿路梗阻、感染或疼痛等症状的患者,包括一般疗法、中医中药和溶石疗法。一般疗法包括增加液体摄入、限制高嘌呤饮食及适当运动;中药治疗常采用排石颗粒、尿石通等药物;溶石疗法临床上常采用枸橼酸氢钾钠颗粒口服。
冲击波碎石:排石疗法治疗1~2个月后如效果不佳可采用,适用于:①直径2.0cm的肾盂结石、肾上盏或肾中盏结石;②直径1.0cm的肾下盏结石,1.0~2.0cm下盏结石根据是否存在不利因素决定;③直径2.0~3.0cm或表面积mm2的部分鹿角形结石。冲击波碎石禁用于结石远端器质性梗阻、肾功能不全、未获控制的尿路感染。
手术治疗:如尿酸结石造成尿路梗阻、严重感染或肾功能受损时采用手术治疗,包括开放手术、经皮肾镜手术及输尿管软镜手术。大于2.0cm肾结石、复杂性肾结石建议采用经皮肾镜。躯体严重畸形、过度肥胖等难以建立经皮肾通道者为手术禁忌;输尿管软镜手术可用于体外冲击波碎石效果不佳,直径小于2.0cm的结石。特殊类型的尿酸性结石如鹿角形结石可考虑溶石疗法、体外冲击波碎石及经皮肾镜取石等多种方法的联合治疗。
(4)慢性肾脏病合并高尿酸血症:
治疗时机及靶目标值同慢性尿酸盐肾病。慢性肾脏病患者的HUA治疗药物根据原发病、并发症及肾功能情况进行选择。
慢性肾脏病(G4~5期)患者的痛风急性发作时不宜使用NSAIDs,可给予糖皮质激素短期口服或关节内注射,也可根据eGFR酌情采用低剂量秋水仙碱治疗(见痛风急性发作期治疗)。
慢性肾脏病患者的降尿酸治疗可以降低肾小球尿酸负荷,延缓慢性肾脏病进展,依据个体化治疗原则选择抑制尿酸生成药物和/或促尿酸排泄药物。肾功能受损可能增加别嘌醇的毒性,治疗需要从低剂量起始并小心滴定(详见药物治疗部分)。非布司他在轻中度肾功能不全患者(G1~3期)和轻中度肝损伤患者(Child-Pugh分级A/B)中应用无需调整剂量,G4~5期患者谨慎使用。非布司他超敏反应综合征发生率低于别嘌醇;促尿酸排泄药物苯溴马隆可用于轻中度肾功能不全(eGFR20~60ml·min-1·1.73m-2)患者,推荐50mg/d,尿酸性肾石症和重度肾功能不全(eGFR20ml·min-1·1.73m-2)患者禁用。
为防止慢性肾脏病患者降尿酸治疗时诱发痛风发作,治疗同时需预防性使用秋水仙碱。eGFR10ml·min-1·1.73m-2或透析患者禁用,可考虑短期应用小剂量糖皮质激素。
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