淋巴结内注射抗原，居然能治1型糖尿病？！
编译丨寿司
来源丨医学界内分泌频道
日前，NEJM刊登了一封读者来信：《在患者淋巴结直接注射自身抗原以治疗1型糖尿病》。
看完标题就忍不住感慨一句，为了治病，医生们也是拼了……
仔细读完文章才发现，原来他们是为了增强谷氨酸脱羧酶（GAD65）抗原的T细胞呈递。
GAD65抗原是什么？
1型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病，迄今报告的胰岛候选自身抗原已逾20种，其中谷氨酸脱羧酶(GAD65)被认为是最重要的自身抗原，并极可能是1型糖尿病的始动靶抗原。
在保持剩余的β细胞功能，促进残余胰岛素的分泌方面，增强GAD65对T细胞的呈递着实有所获益。但通常情况下只通过皮下注射，直接向淋巴结注射的方式实在新颖！
那么这个做法可行吗？
研究者在超声引导下，将4μg矾土配制的GAD65（GAD-明矾）直接注射到6位患者的腹股沟淋巴中。所有患者年龄都在20-22岁之间，GAD65抗体阳性且空腹C肽＞0.12nmol/L，随后以1个月为间隔，进行两次节点间加强注射，还添加口服维生素D治疗作为潜在的免疫调节剂。
6个月时，6名患者的空腹和最大刺激C肽值都没有降低。15个月后，4位患者的空腹C肽水平增加34%。所有患者的糖化血红蛋白水平和胰岛素剂量都呈降低趋势。除了轻度瞬时注射反应，没有任何明显的治疗相关的不良事件。
虽然患者样本量很少，但好歹也算有效果了不是？当然后续仍需要更大规模的试验来验证这种方法是否可行！
论创新，还有这些治疗技术值得一看!
其实在过去的十几年中，外源补充胰岛素一直是1型糖尿病治疗的主要方法。随着人们对1型糖尿病发病机制的深入了解和生命科学的相关技术发展，科研工作者和临床医生开始探索治疗1型糖尿病的新方法。包括上文提到的免疫基因治疗方式在内，还有很多其他逐渐成熟的治疗方法：
一
胰岛移植
这个技术在20多年前就出现了：年，加拿大阿尔贝塔大学医学院完成了世界上首次人胰岛移植实验。这项研究第一次真正使得接受了胰岛移植的糖尿病患者在相当长的时间内完全摆脱了对胰岛素的依赖，极大地提高了患者尤其是已经有并发症的患者的生活质量。但由于1型糖尿病患者体内存在针对胰岛细胞的抗体、机体自身的排异反应及免疫抑制剂对β细胞本身的毒害作用，接受胰岛移植的患者在几个月后又开始胰岛素治疗。
近年的深入研究指出，这项技术需要改进的地方很多，如胰岛用量相对较大，同时胰岛来源困难、移植成本较高。但随着科技的发展，异种移植的成熟，相信未来可以看到更多临床胰岛移植成功的好消息。
二
干细胞移植
由于干细胞的“万用”功能，临床上通常提取干细胞进行培养、扩增和诱导分化成需要的干细胞，然后提取高数量和质量的干细胞回输给患者。
年4月，《JAMA》刊登了一份研究报告宣称在糖尿病治疗上取得突破——医学人员在巴西对15名1型糖尿病患者进行干细胞移植实验，结果有13名患者都已摆脱胰岛素依赖，也不需服用其他药物，且第一位接受实验的患者不注射人工胰岛素已有3年。
其实使用干细胞治疗糖尿病有很多优点，包括永久性摆脱外源性胰岛素依赖、恢复生理性胰岛素分泌调控等，同时能消除或减低免疫排斥的程度，且不受社会伦理方面的制约。但也有人提出质疑，因为干细胞移植的潜在危害包括不孕不育和晚期发作癌症。不管怎么说干细胞是一个很有前景的治疗方式，就让科研人员们用时间来验证吧……
三
基因疗法
自从人类基因组计划开启，所有难治疾病似乎都发现了新的希望，1型糖尿病也不例外。糖尿病不是单一病因所致，其发生与多种基因和环境因素有关。而1型糖尿病则更多地与遗传、免疫等自身因素有关，因此，用基因疗法根治1型糖尿病的希望更大。
1.阻断β细胞的免疫损害
1型糖尿病的自身抗原有多种，一般认为胰岛素及其前体胰岛素原是惟一的β细胞特异性自身抗原。CD4+细胞分为Th1和Th2细胞，Th1细胞分泌细胞因子白介素2（LT-2），γ干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等，主要介导细胞免疫，与1型糖尿病发病密切相关，Th2细胞分泌IL-4、IL-10、IL-5等，主要介导体液免疫，这两种细胞因子相互拮抗。
因此，通过Th2细胞因子抑制Th1细胞因子的产生，亦可阻止β细胞的免疫破坏。
2.体外细胞移植
细胞移植是将在体外建立的功能性细胞移植到体内替代功能缺陷的细胞，以达到治疗疾病的目的。
近年来许多研究者致力于利用现代基因工程技术改造或新建各种可分泌胰岛素的细胞系，主要有胰岛β细胞系、胰岛干细胞系和非胰岛细胞系，并探索了这些细胞系用于1型糖尿病治疗的可行性。
Yang等证实在高糖环境下成年大鼠肝干细胞可分化成胰岛内分泌细胞，具有分泌胰岛素、胰高糖素及胰多肽等激素的功能；Alam等构建含有人胰岛素基因、肝白蛋白启动子及S14血糖调控元件的载体，在体外转染肝细胞后分泌出胰岛素，而转染到糖尿病鼠体内能降低血糖。
3.体内基因转移
体内直接转基因治疗即将带有遗传物质的病毒、脂质体或裸DNA直接注射到试验个体内，并让其在体内表达的一种治疗方法。
关于体内直接转移胰岛素基因治疗糖尿病的研究很多，至今以LEE等进行的研究所取得的效果为最佳。他们以AAV为载体，采用肝细胞特异LPK启动子调控胰岛素类似物（SIA）基因表达，将该表达元件转入STZ诱发的糖尿病大鼠或自身免疫性糖尿病NOD小鼠体内，SIA在两种鼠体内持续表达时间分别为8个月和5个月，而且SIA的表达受血糖浓度调控，使血糖得到较好的控制，糖尿病症状明显改善，葡萄糖耐量试验显示糖尿病鼠处理血糖的能力增强，试验期间没有发现明显的毒副作用。
上述部分研究还停留在试验阶段，但是研究者的视角逐渐从宏观转向微观，不再局限于如何从体外获得胰岛素已经是很大进步。相信随着研究不断成熟，根治1型糖尿病不再遥远！
文献来源：
[1]JohnnyLudvigsson,etal.IntralymphaticInjectionofAutoantigeninType1Diabetes.NEnglJMed;:-.
[2]韩月雯,胡宗利,陈国平,叶治家.1型糖尿病的基因治疗进展.《生命科学》,(9):-.
[3]吴文君,邹大进.糖尿病基因治疗的研究进展.《中国组织工程研究》,,7(24):-.
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